Вторичные мессенджеры участвуют в передаче сигналов внутри клеток, регулируя биохимические процессы и клеточные ответы.
Вторичные мессенджеры представляют собой внутриклеточные сигнальные молекулы, высвобождаемые в ответ на стимуляцию рецепторов и вызывающие активацию первичных эффекторных белков. Они же, в свою очередь, приводят к активации вторичных эффекторных белков. Это запускает каскад физиологических изменений, которые могут быть важны для обеспечения таких важных физиологических процессов, как рост, развитие и дифференцировка клеток, активация деления клетки, транскрипция или, наоборот, угнетение транскрипции генов, биосинтез белков, секреция гормонов, нейромедиаторов или цитокинов соответственно типу клетки, изменение биоэлектрической активности клетки, миграция клеток, обеспечение их выживаемости или, наоборот, индукция апоптоза[1].
Вторичные посредники, как правило, являются малыми небелковыми молекулами. Важнейшие примеры молекул вторичных посредников включают в себя циклический АМФ (цАМФ), циклический ГМФ (цГМФ), инозитолтрифосфат, диацилглицерин, кальций, оксид азота (II)[1]. Клетка выделяет (или, наоборот, уменьшает выделение) тех или иных вторичных посредников в ответ на воздействие внеклеточных сигнальных молекул — так называемых «первичных сигнальных молекул» или «первичных мессенджеров». Поскольку первичные мессенджеры обычно являются высоко гидрофильными молекулами (как, например, адреналин или серотонин), или достаточно крупными полипептидными молекулами (как окситоцин и инсулин), они не могут преодолеть фосфолипидный бислой мембраны клетки, для того чтобы непосредственно инициировать каскад внутриклеточных физиологических изменений. Это функциональное ограничение и вынудило клетки эволюционным путём приобрести механизмы трансмембранной передачи внеклеточных сигналов внутрь клетки, основывающиеся на существовании цепочки «рецептор для внеклеточного сигнала -> первичный эффектор -> вторичный посредник (вторичный мессенджер) -> вторичный эффектор -> дальнейшие сигнальные каскады»[1].
Важной возможностью, встроенной в эту систему передачи сигнала, является то, что на каждом этапе передачи сигнала внутрь клетки первичный сигнал подвергается многократному усилению, амплификации (одна молекула первичного сигнала и, соответственно, активация одного первичного эффектора приводит к высвобождению множества молекул вторичного посредника, такого как цАМФ, а множество молекул мультиспецифичных и мультицикличных вторичных эффекторов, таких как протеинкиназа A, активированных при участии этого вторичного посредника, приводят к фосфорилированию и, соответственно, угнетению или активации ещё большего множества разнообразных белков)[1]. Другой пример — сигнал Ras. GTP связывается с MAP-киназой, что приводит к аллостерической активации целого ряда факторов пролиферации и индукции митоза, таких как Myc и CREB[1].
Исторически открытия Эрла Сазерленда сыграли решающую роль в понимании роли вторичных посредников. В 1971 году он получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине за выявление того факта, что адреналин стимулирует печень к образованию глюкозы из гликогена (процесс, называемый гликогенолизом) через повышение внутриклеточного уровня цАМФ, а не напрямую[1]. Позже Мартин Родбелл и Альфред Гилман детально исследовали этот механизм и были награждены Нобелевской премией в 1994 году[1].
Вторичные посредники могут быть синтезированы и активированы при помощи различных ферментов, например, циклаз (аденилатциклаза, гуанилатциклаза), которые синтезируют циклические нуклеотиды цАМФ и цГМФ, или синтазы оксида азота, которая синтезирует оксид азота (II), или фосфолипазы C, которая синтезирует диацилглицерин и инозитолтрифосфат, или же при помощи открытия или закрытия ионных каналов клетки, которые позволяют вход в клетку или выход из клетки тех ионов, как это происходит при передаче сигнала при помощи ионов кальция[1]. Эти малые молекулы вторичных посредников связываются со вторичными эффекторными белками, в частности, активируют протеинкиназы, открывают и закрывают ионные каналы и т. д., что в свою очередь запускает дальнейший внутриклеточный сигнальный каскад вплоть до эффекторов N-го порядка[1].
Существуют три основных типа молекул вторичных посредников:
- Гидрофобные молекулы: нерастворимые в воде молекулы, такие как диацилглицерин и фосфатидилинозитол, которые связываются с мембранами клетки и диффундируют с цитоплазматической мембраны клетки по межмембранным пространствам на внутренние клеточные мембраны, включая мембрану ядра и ядрышка, где они могут «добраться» и воздействовать на мембранно-связанные вторичные эффекторные белки[1].
- Гидрофильные молекулы: водорастворимые молекулы, такие как цАМФ, цГМФ, инозитолтрифосфат, кальций, которые распределяются в водной среде цитоплазмы клетки[1].
- Газы: оксид азота (II), оксид углерода (II), сероводород, которые могут как диффундировать в цитоплазме клетки, так и преодолевать клеточные мембраны[1].
Внутриклеточные вторичные посредники имеют некоторые общие для них всех свойства: они могут быть очень быстро синтезированы и выделены и так же быстро удалены или обезврежены при помощи специфических каталитических ферментов или ионных каналов. Некоторые из них, такие как ионы кальция, могут храниться про запас в специализированных органеллах (гранулах или вакуолях) и быстро высвобождаться — и так же быстро связываться и транспортироваться — при необходимости[1].
Их продукция и выделение, как и их удаление, уничтожение или обезвреживание, находится под жёстким контролем внутриклеточных систем обратной связи, не допускающих чрезмерного усиления или чрезмерной продолжительности поступающего извне сигнала и предотвращающих, в нормальных условиях, самоповреждение клетки в процессе обработки сигнала. Кроме того, их продукция и выделение может быть ограничено во времени и пространстве, что позволяет клетке локализовать в пространстве и ограничить во времени процессы передачи сигнала[1].
В каждой клетке существует несколько систем вторичных посредников, в частности система циклического АМФ, фосфатидилинозитоловая система (диацилглицерин и инозитолтрифосфат), система арахидоновой кислоты, система оксида азота, система кальция, система циклического ГМФ и другие, однако все они очень похожи по общему устройству механизма. В большинстве случаев всё начинается с того, что тот или иной внеклеточный лиганд-агонист связывается со специфическим сайтом рецептора[1].
Вторичные посредники играют очень важную роль в жизни клетки, а грубое нарушение работы любой из систем вторичных посредников оказывает неблагоприятное воздействие на клетку (например, может привести к её опухолевой трансформации или, наоборот, к апоптозу)[1]. Понимание работы вторичных посредников имеет фундаментальное значение для медицины и биотехнологий, так как разработка лекарственных средств часто направлена на влияние именно на эти внутриклеточные каскады для коррекции патологических состояний.
Создаётся краткое изложение…